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凋亡坏死与自噬

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D u D u 3 6 5 生 物 天 地 – 实 验 笔 记 S k i p t o c o n t e n t D u D u 3 6 5 生 物 天 地 实 验 笔 记 M e n u 心 理 疗 法 联 合 奥 氮 平 对 精 神 分 裂 症 患 者 的 影 响 目 的 研 究 心 理 疗 法 联 合 奥 氮 平 对 精 神 分 裂 症 患 者 的 影 响 。 方 法 现 以 2 0 2 1 年 1 月 ～ 2 0 2 2 年 1 月 作 为 研 究 对 象 选 取 时 间 ， 于 本 院 精 神 科 收 入 的 精 神 分 裂 症 患 者 当 中 抽 取 8 0 例 开 展 分 组 研 究 ， 采 用 随 机 数 字 表 法 分 为 两 组 ， 对 照 组 （ n = 4 0 ） ， 用 药 方 案 为 单 独 服 用 奥 氮 平 ， 研 究 组 （ n = 4 0 ） ， 在 对 照 组 的 基 础 上 联 合 开 展 心 理 疗 法 ， 治 疗 3 个 月 h t t p s : / / w w w . s e l l e c k . c n / p r o d u c t s / E 7 0 8 0 . h t m l 后 ， 观 察 两 组 简 明 精 神 病 评 定 量 表 （ B P R S ） 、 功 能 大 F u n c t i o n a l l y g r a d e d b i o c o m p o s i t e 体 评 定 量 表 （ G A F ） 、 护 士 用 住 院 患 者 观 察 量 表 （ N O S I E ） 、 自 杀 危 险 因 素 评 估 表 以 及 精 神 疾 病 R S L 3 分 子 量 诊 断 复 核 及 暴 力 危 险 分 级 评 估 量 表 评 分 ， 对 比 组 间 治 疗 效 果 。 正 态 计 量 资 料 采 用 t 检 验 。 结 果 组 间 治 疗 前 B P R S 评 分 对 比 无 显 著 差 异 （ P > 0 . 0 5 ） ， 治 疗 后 ， 研 究 组 焦 虑 、 罪 恶 观 念 以 及 敌 对 性 评 分 均 显 著 低 于 对 照 组 （ P 0 . 0 5 ） ， 治 疗 后 ， 与 对 照 组 相 比 ， 研 究 组 G A F 评 分 显 著 更 高 ， N O S I E 评 分 显 著 更 低 （ P 0 . 0 5 ） ， 治 疗 后 ， 研 究 组 此 两 项 评 分 均 显 著 低 于 对 照 组 （ P A u t h o r a d m i n P o s t e d o n A p r i l 6 , 2 0 2 5 培 元 解 郁 方 对 慢 性 应 激 联 合 脂 多 糖 诱 导 小 鼠 抑 郁 模 型 的 抗 抑 郁 作 用 研 究 （ 英 文 ） 目 的 : 建 立 慢 性 应 激 联 合 脂 多 糖 诱 导 抑 郁 模 型 ， 探 究 培 元 解 郁 方 治 疗 抑 郁 症 的 作 用 机 制 。 方 法 : 暴 露 于 慢 性 应 激 源 配 合 腹 腔 注 射 脂 多 糖 （ L P S ） 建 立 小 鼠 抑 郁 模 型 ， 随 机 分 为 模 型 组 、 氟 西 汀 组 、 天 丝 饮 组 、 四 逆 散 组 、 培 元 解 郁 方 低 、 中 、 高 剂 量 组 ， 同 时 设 置 空 白 对 照 组 。 观 察 各 组 小 鼠 体 重 增 长 率 的 变 化 ， 通 过 小 鼠 在 行 为 绝 望 实 验 中 的 不 动 时 间 来 判 断 抑 郁 模 型 是 否 复 制 成 功 。 检 测 各 组 小 鼠 血 清 中 肿 瘤 坏 死 因 子 α ( T N F α ) 、 干 扰 素 γ ( I F N γ ) 、 色 氨 酸 （ T R P ） 、 5 羟 色 胺 （ 5 H T ） 、 犬 尿 氨 酸 （ K Y N ） 、 犬 尿 喹 啉 酸 （ K A ） 水 平 ， 测 定 海 马 小 胶 质 细 胞 中 离 子 钙 结 合 衔 接 分 子 1 ( I B A 1 ) 和 海 马 吲 哚 胺 2 , 3 双 加 氧 酶 （ I D O ） m R N A 的 表 达 。 结 果 ： 与 K D 0 2 5 空 白 组 相 比 ， 模 型 组 的 体 重 增 长 率 明 显 降 低 （ P S B 2 0 3 5 8 0 临 床 试 验 降 低 I F N γ 水 平 （ P r e t i n a l p a t h o l o g y 饮 给 药 的 小 鼠 体 内 K A 含 量 也 明 显 下 降 （ P A u t h o r a d m i n P o s t e d o n A p r i l 6 , 2 0 2 5 中 药 复 方 治 疗 肝 郁 脾 虚 型 抑 郁 症 用 药 规 律 探 析 目 的 发 掘 中 医 药 治 疗 肝 郁 脾 虚 型 抑 郁 症 的 组 方 特 点 和 用 药 规 律 。 方 法 以 “ 抑 郁 症 ” “ 肝 郁 脾 虚 ” “ 中 药 ” “ 复 方 ” 为 主 题 词 ， 检 索 中 国 知 网 、 万 方 数 据 、 维 普 中 文 期 刊 服 务 平 台 ， 搜 集 符 合 纳 入 标 准 的 中 药 复 方 或 中 成 药 制 剂 。 采 用 E x c e l 2 0 1 3 建 立 数 据 库 ， 应 用 I B M S P S S M o d e l e r 1 8 . 0 、 G r a p h p a d p r i m e 8 . 0 、 C y t o s c a p e 3 . 7 . 1 软 件 进 行 数 据 分 析 和 可 视 化 处 理 。 结 果 共 获 得 组 方 1 0 0 首 ， 包 含 1 5 6 味 中 药 ， 累 计 出 现 频 次 1 1 0 2 次 ， 治 疗 周 期 主 要 集 中 在 4 周 和 8 周 。 对 于 用 药 频 次 ≥ 2 0 次 的 1 4 味 中 药 进 行 统 购 买 D L i n M C 3 D M A 计 分 析 ， 前 3 味 高 频 中 药 分 别 是 柴 胡 （ 8 0 次 ） 、 甘 草 （ 7 8 次 ） 、 白 术 （ 7 0 次 ） ， 柴 胡 和 白 术 的 用 药 剂 量 主 要 分 布 在 1 0 1 5 g ； 甘 草 的 用 药 剂 量 主 要 分 布 在 3 1 0 I n s t i t u t e o f M e d i c i n e g 。 在 药 味 统 计 中 ， 辛 （ 8 次 ， 3 5 % ） 、 苦 （ 6 次 ， 2 6 % ） 、 L a p a t i n i b 甘 （ 4 次 ， 1 7 % ） 出 现 频 次 较 高 ； 在 药 性 统 计 中 ， 温 （ 5 次 ， 3 6 % ） 、 平 （ 4 次 ， 2 9 % ） 出 现 频 次 较 高 ， 无 热 性 药 物 ； 在 归 经 统 计 中 ， 出 现 频 次 较 高 的 为 脾 经 （ 8 次 ， 2 4 % ） 、 肺 经 （ 7 次 ， 2 1 % ） 、 肝 经 （ 6 次 ， 1 8 % ） 、 心 经 （ 4 次 ， 1 2 % ） 。 柴 胡 甘 草 ， 甘 草 白 术 ， 柴 胡 白 术 相 配 伍 应 用 的 支 持 度 较 高 ； 聚 类 分 析 形 成 了 4 个 聚 类 组 合 。 结 论 中 药 复 方 用 药 以 理 气 药 、 补 气 药 和 补 血 药 为 主 ， 采 用 疏 解 肝 郁 、 健 脾 和 中 ， 养 血 和 血 的 治 法 ， 理 气 之 中 兼 以 调 血 和 胃 。 研 究 归 纳 出 中 药 治 疗 肝 郁 脾 虚 型 抑 郁 症 的 用 药 组 方 规 律 ， 以 期 为 治 疗 抑 郁 症 的 临 床 应 用 提 供 理 论 支 撑 ， 为 新 药 研 发 提 供 新 的 角 度 。 A u t h o r a d m i n P o s t e d o n A p r i l 6 , 2 0 2 5 基 于 网 络 药 理 学 探 讨 鱼 油 抗 抑 郁 作 用 机 制 目 的 : 运 用 网 络 药 理 学 的 方 法 探 讨 鱼 油 抗 抑 郁 的 作 用 机 制 。 方 法 : 通 过 P h a r m M a p p e r 、 S w i s s T a r g e t P r e d i c t i o n 、 D r u g B a n k 、 G e n e C a r d s 以 及 D i s g e n e t 等 数 据 库 获 得 鱼 油 治 疗 抑 郁 症 的 作 用 靶 点 ; 利 用 S t r i n g 网 站 与 C y t o s c a p e 软 件 获 得 蛋 白 互 作 网 L B H 5 8 9 络 分 析 ; 通 过 D A V I D 6 . 8 数 据 库 对 潜 在 作 用 靶 点 进 行 富 集 分 析 ; 使 用 C y t o s c a p e 软 件 绘 制 成 分 靶 点 通 路 可 视 化 网 络 图 。 结 果 : 鱼 油 主 要 通 过 E P A 与 D H A 发 挥 抗 抑 郁 作 用 , 其 治 疗 抑 郁 症 的 相 关 靶 点 共 1 1 5 个 , 主 要 为 M A P K 3 、 M A P K 1 、 C A S P 3 、 P P A R G 、 P P A R A 更 多 、 P T G S 2 、 D R D 2 等 。 这 些 核 心 靶 点 作 用 于 5 羟 色 胺 能 突 触 通 路 、 P P A R 信 号 通 路 、 花 生 四 烯 酸 代 谢 通 路 等 信 号 通 路 、 神 经 活 性 配 体 受 体 相 互 作 用 信 号 通 路 , 调 节 对 药 物 的 反 应 、 类 固 醇 激 素 介 导 的 信 号 通 路 、 氧 化 还 原 过 程 等 生 物 过 程 , 发 挥 抗 抑 郁 作 用 。 结 论 : 鱼 油 有 助 于 治 疗 抑 郁 症 具 有 多 靶 点 、 多 通 路 的 特 点 , 可 能 通 过 5 羟 色 胺 能 突 触 通 路 、 P P A R 信 号 通 路 、 神 经 活 性 配 体 受 体 相 互 作 用 信 号 通 路 、 花 生 四 烯 H a l f l i v e s o f a n t i b i o t i c 酸 代 谢 通 路 等 发 挥 抗 抑 郁 作 用 。 A u t h o r a d m i n P o s t e d o n A p r i l 6 , 2 0 2 5 满 族 酸 茶 源 乳 酸 菌 的 益 生 特 性 评 价 满 族 酸 茶 也 称 “ 豆 汁 儿 ” , 是 满 族 人 民 极 具 特 色 的 消 暑 饮 料 , 它 具 有 开 胃 健 脾 、 润 肠 消 炎 、 生 津 止 渴 、 助 消 化 和 消 除 疲 劳 等 功 效 , 乳 酸 菌 是 酸 茶 发 酵 过 程 中 的 绝 对 优 势 菌 属 。 但 是 目 前 尚 无 关 于 满 族 酸 茶 中 乳 酸 菌 资 源 益 生 特 性 的 研 究 和 开 发 应 用 的 报 道 。 本 研 究 以 从 满 族 酸 茶 中 分 离 出 的 4 株 植 物 乳 植 杆 菌 ( L a c t i p l a n t i b a c i l l u s p l a n t a r u m ) A 1 、 A 2 、 B 1 、 B 2 和 1 株 瑞 士 乳 杆 菌 ( L a c t o b a c i l l u s h e l v e t i c u s ) M 1 为 试 验 菌 株 , 进 行 系 列 安 全 性 、 生 长 特 性 和 益 生 特 性 评 价 试 验 , 旨 在 从 中 筛 选 得 到 具 有 潜 在 益 生 特 性 的 安 全 菌 株 , 为 满 族 酸 茶 中 乳 酸 菌 资 源 在 益 生 产 品 中 的 应 用 提 供 参 考 。 试 验 结 果 如 下 : 1 . 乳 酸 菌 的 安 全 性 评 价 本 试 验 5 株 乳 酸 菌 均 无 硝 酸 盐 还 原 酶 活 性 、 氨 基 酸 脱 羧 酶 活 性 、 溶 血 活 性 , 对 大 部 分 抗 生 素 敏 感 , 系 列 安 全 性 评 价 试 验 表 明 5 株 乳 酸 菌 均 具 有 基 本 的 安 全 性 。 2 . 乳 酸 菌 的 生 长 特 性 评 价 本 试 验 5 株 乳 酸 菌 的 生 长 对 数 期 在 4 ～ 1 2 h , 各 菌 株 生 长 活 性 较 强 、 产 酸 能 力 较 好 , 在 3 7 ℃ 、 N a C l 浓 度 ≤ 6 % 时 生 长 良 好 , 当 N a C l 浓 度 为 8 % 时 , 菌 株 A 2 、 B 1 、 B 2 仍 具 有 耐 受 性 , 对 N a C l 耐 受 性 较 好 。 3 . 乳 酸 菌 的 益 生 特 性 评 价 ( 1 ) 5 株 乳 酸 菌 均 能 耐 受 0 . 3 % ( w / v ) 胆 盐 环 境 。 ( 2 ) 5 株 乳 酸 菌 在 人 工 胃 液 中 处 理 3 h 后 , 菌 株 A 1 、 A 2 、 B 1 、 B 2 、 M 1 的 存 活 率 分 别 为 7 6 . 2 4 % 、 6 8 . 3 6 % 、 4 5 . 0 8 % 、 8 1 . 2 6 % 、 5 1 . 1 7 % , 可 见 菌 株 A 1 、 A 2 、 B 2 寻 找 更 多 的 耐 受 性 较 好 , 均 达 6 5 % 以 上 。 ( 3 ) 5 株 乳 酸 菌 在 人 工 肠 液 中 处 理 8 h 后 , 菌 株 A 1 更 多 、 A 2 、 B 1 、 B 2 、 M 1 的 存 活 率 分 别 为 7 3 . 8 8 % 、 6 4 . 7 1 % 、 4 5 . 6 8 % 、 7 5 . 4 4 % 、 5 7 . 1 6 % , 可 见 菌 株 A 1 、 A 2 、 B 2 的 耐 受 性 较 好 , 均 达 6 0 % 以 上 。 ( 4 ) 疏 水 能 力 试 验 中 , 菌 株 A 1 、 A 2 、 B 1 、 B 2 、 M 1 的 疏 水 率 分 别 为 3 8 . 4 9 % 、 4 6 . 0 3 % 、 4 2 . 7 6 % 、 4 7 . 1 3 % 、 3 3 . 3 2 % , 可 见 菌 株 B 2 的 疏 水 能 力 最 强 , 其 次 是 A 2 。 ( 5 ) 自 聚 集 能 力 试 验 中 , 菌 株 A 1 、 A 2 、 B 1 、 B 2 、 M 1 的 自 凝 聚 率 分 别 为 4 9 . 4 2 % 、 6 4 . 0 7 % 、 5 5 . 7 2 % 、 6 1 . 7 5 % 、 4 4 . 9 3 % , 可 见 菌 株 A 2 的 自 凝 聚 能 力 最 强 , 其 次 是 B 2 。 ( 6 ) 共 聚 集 能 力 试 验 中 , 菌 株 A 2 、 B 2 与 金 黄 色 葡 萄 球 菌 、 大 肠 杆 菌 和 沙 门 氏 菌 3 株 致 病 菌 有 较 好 的 共 聚 集 能 力 。 ( 7 ) 抑 菌 能 力 试 验 中 , 菌 株 A 2 、 B 1 、 B 2 对 金 黄 色 葡 萄 球 菌 、 大 肠 杆 菌 和 沙 门 氏 菌 3 株 致 病 菌 有 较 好 的 抑 菌 能 力 ( 抑 菌 圈 > 1 0 m m ) 。 ( 8 ) 抗 氧 化 能 力 试 验 中 , 菌 株 A 2 、 B 2 的 抗 氧 化 能 力 较 好 M i c r o b i o t a f u n c t i o n a l p r o f i l e p r e d i c t i o n , 菌 株 A 2 发 酵 上 清 液 的 D P P H 清 除 率 最 高 , 为 4 6 . 3 7 % ; 菌 株 A 2 菌 体 细 胞 悬 浮 液 羟 自 由 基 清 除 率 最 高 , 为 6 0 . 0 9 % ; 菌 株 B 2 发 酵 上 清 液 超 氧 阴 离 子 自 由 基 清 除 率 最 高 , 为 2 8 . 7 1 % 。 ( 9 ) 胆 固 醇 降 解 能 力 试 验 中 , 菌 株 A 1 、 A 2 、 B 1 、 B 2 、 M 1 的 降 解 率 分 别 为 4 5 . 5 7 % 、 4 7 . 0 1 % 、 4 5 . 1 9 % 、 4 7 . 8 5 % 、 3 5 . 4 7 % , 可 见 菌 株 B 2 降 解 能 力 最 强 , 其 次 是 A 2 。 综 合 各 评 价 试 验 结 果 , 确 定 菌 株 A 2 、 B 2 为 最 佳 潜 在 益 生 性 菌 株 , 在 益 生 产 品 中 的 开 发 应 用 潜 力 较 大 。 A u t h o r a d m i n P o s t e d o n A p r i l 6 , 2 0 2 5 P D L 1 与 P D 1 靶 向 多 肽 聚 合 物 偶 联 物 的 构 建 与 抗 癌 研 究 当 前 基 于 程 序 性 死 亡 1 ( P D 1 ) / 程 序 性 死 亡 配 体 1 ( P D L 1 ) 靶 蛋 白 的 免 疫 检 查 点 疗 法 已 用 于 多 种 癌 症 的 治 疗 。 然 而 , 临 床 上 应 用 的 单 克 隆 抗 体 由 于 制 备 过 程 复 杂 、 响 应 率 低 以 及 系 统 毒 副 作 用 大 等 问 题 给 癌 症 患 者 带 来 身 体 与 经 济 的 双 重 负 担 。 与 大 分 子 抗 体 相 比 , 小 分 子 多 肽 药 物 具 有 合 成 成 本 低 、 生 物 安 全 性 高 、 免 疫 原 性 低 、 组 织 和 肿 瘤 渗 透 性 高 等 优 点 , 然 而 大 部 分 多 肽 药 物 存 在 体 内 循 环 时 间 短 、 肿 瘤 蓄 积 少 以 及 体 内 靶 蛋 白 抑 制 效 果 差 等 问 题 , 进 而 影 响 了 其 与 靶 点 蛋 白 的 相 互 作 用 , 削 弱 了 多 肽 药 物 的 抗 肿 瘤 免 疫 效 果 。 一 方 面 , 将 多 肽 偶 联 到 聚 合 物 上 , 构 建 不 同 种 类 的 多 肽 聚 合 物 偶 联 药 物 , 赋 予 多 肽 药 物 更 长 的 体 内 循 环 时 间 、 高 效 的 靶 蛋 白 抑 制 效 果 以 及 一 些 新 功 能 ( 如 黏 附 与 桥 接 细 胞 ) , 是 解 决 上 述 基 于 多 肽 的 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 瓶 颈 问 题 的 可 行 策 略 。 另 一 方 面 , 为 了 进 一 步 提 高 患 者 的 抗 肿 瘤 疗 效 , 临 床 上 通 常 采 用 化 疗 协 同 免 疫 治 疗 , 然 而 化 疗 药 物 的 种 类 对 联 合 治 疗 的 效 果 影 响 很 大 , 不 匹 配 的 化 疗 药 物 与 免 疫 检 查 点 药 物 的 联 用 方 案 往 往 容 易 引 起 患 者 严 重 的 不 良 反 应 , 因 此 选 择 合 适 K P T 3 3 0 的 化 疗 药 物 与 多 肽 药 物 的 联 合 治 疗 , 实 现 安 全 与 高 效 的 协 同 抗 肿 瘤 免 疫 治 疗 是 另 一 个 关 键 问 题 。 针 对 多 肽 药 物 在 体 内 循 环 时 间 短 、 肿 瘤 蓄 积 少 以 及 抗 肿 瘤 免 疫 治 疗 效 果 差 等 问 题 , 本 论 文 首 先 制 备 了 一 种 肿 瘤 微 环 境 相 关 的 活 性 氧 分 子 ( R O S ) 响 应 型 共 聚 物 P D L 1 p e p P A P , 偶 联 P D L 1 靶 向 多 肽 ( P D L 1 p e p ) , 并 负 载 模 式 化 疗 药 紫 杉 醇 ( P T X ) , 形 成 协 同 药 物 递 送 系 统 ( P D L 1 p e p P A P M @ P T X ) 用 于 肿 瘤 免 疫 治 疗 和 化 疗 的 联 合 治 疗 。 一 方 面 , P D L 1 p e p P A P M 能 够 以 多 价 效 应 的 形 式 结 合 细 胞 表 面 的 P D L 1 蛋 白 , 并 驱 动 P D L 1 蛋 白 的 溶 酶 体 降 解 ; 另 一 方 面 , 进 入 肿 瘤 后 响 应 其 中 高 浓 度 的 R O S , P D L 1 p e p P A P M @ P T X 的 纳 米 胶 束 结 构 解 离 并 快 速 释 放 P T X , 进 而 有 效 的 杀 伤 肿 瘤 细 胞 。 基 于 P T X 的 化 疗 与 基 于 P D L 1 阻 断 的 免 疫 治 疗 的 协 同 使 得 肿 瘤 中 的 杀 伤 性 T 细 胞 的 浸 润 显 著 增 加 , 同 时 增 加 了 激 活 肿 瘤 免 疫 的 细 胞 因 子 , 在 三 阴 性 乳 腺 癌 小 鼠 模 型 中 实 现 了 安 全 高 效 的 抗 肿 瘤 作 用 。 其 次 为 了 解 决 基 于 单 种 多 肽 的 多 肽 聚 合 物 偶 联 物 无 法 在 空 间 上 拉 近 效 应 T 细 胞 与 肿 瘤 细 胞 的 距 离 进 而 使 得 效 应 T 细 胞 更 加 高 效 杀 伤 肿 瘤 细 胞 的 问 题 。 论 文 提 出 使 用 两 种 靶 向 肽 分 别 靶 向 两 种 受 体 以 及 两 种 细 胞 的 策 略 构 建 双 特 异 性 的 多 肽 聚 合 物 偶 联 物 , 通 过 桥 接 肿 瘤 细 胞 和 T 细 胞 实 现 对 肿 瘤 的 免 疫 治 疗 。 论 文 构 建 了 一 种 以 八 臂 P E G 为 载 体 , 在 其 端 基 上 分 别 偶 联 P D 1 靶 向 多 肽 ( P D 1 p e p ) 和 P D L 1 靶 向 多 肽 ( P D L 1 p e p ) 构 建 双 特 异 性 靶 向 的 多 肽 聚 合 物 偶 联 物 , 实 现 对 肿 瘤 细 胞 和 淋 巴 细 胞 的 双 靶 向 。 论 文 发 现 靶 向 P D 1 和 P D L 1 的 双 特 异 性 多 肽 聚 合 物 偶 联 物 ~ ( o c t a ) P E G P D 1 P D L 1 对 P D 1 和 P D L 1 蛋 白 都 具 有 亲 和 性 , 并 通 过 与 P D 1 和 P D L 1 蛋 白 的 结 合 作 用 分 别 对 肿 瘤 细 胞 与 T 细 胞 产 生 黏 附 性 。 ~ ( o c t a ) P E G P D 1 P D L 1 可 通 过 增 加 肿 瘤 细 胞 与 淋 巴 细 胞 的 桥 接 , 在 空 间 上 拉 近 T 细 胞 与 肿 瘤 细 胞 的 距 离 , 增 强 T 细 胞 对 肿 瘤 细 胞 的 A l i s e r t i b 杀 伤 作 用 。 体 内 实 验 证 实 了 其 具 备 优 良 的 肿 瘤 蓄 积 能 力 和 生 物 安 全 性 。 在 C T 2 6 皮 下 瘤 小 鼠 模 型 中 , ~ ( o c t a ) P E G P D 1 P D L 1 的 单 独 使 用 即 可 有 效 逆 转 肿 瘤 免 疫 抑 制 性 微 环 境 , 有 效 地 抑 制 肿 瘤 的 生 长 。 最 后 , 为 了 探 究 P E G 连 接 基 团 以 及 不 同 接 枝 率 的 多 肽 分 子 对 双 特 异 性 多 肽 聚 合 物 偶 联 物 结 合 M o l e c u l a r B i o l o g y 细 胞 表 面 受 体 、 桥 接 靶 效 应 细 胞 及 其 对 效 应 T 细 胞 杀 伤 作 用 的 影 响 , 论 文 设 计 合 成 了 两 类 以 P A M A M 为 载 体 、 键 合 不 同 比 例 的 P D 1 p e p 和 P D L 1 p e p 多 肽 的 双 特 性 多 肽 聚 合 物 偶 联 物 。 一 类 为 两 种 多 肽 以 不 同 比 例 直 接 键 合 到 氨 基 封 端 的 P A M A M 上 的 双 特 异 性 多 肽 聚 合 物 偶 联 物 ( 按 P D 1 p e p 和 P D L 1 p e p 接 枝 率 从 高 到 低 依 次 命 名 为 P A M A M P D 1 _ H P D L 1 _ H 、 P A M A M P D 1 _ M P D L 1 _ M 和 P A M A M P D 1 _ L P D L 1 _ L ) ; 另 一 类 为 两 种 多 肽 以 不 同 比 例 键 合 到 P E G 封 端 P A M A M 上 的 双 特 异 性 多 肽 聚 合 物 偶 联 物 ( 按 P D 1 p e p 和 P D L 1 p e p 投 料 比 从 高 到 低 依 次 命 名 为 P A M A M P D 1 _ ( 2 0 ) P D L 1 _ ( 2 0 ) 、 P A M A M P D 1 _ ( 1 0 ) P D L 1 _ ( 1 0 ) 和 P A M A M P D 1 _ 5 P D L 1 _ 5 ) , 详 细 研 究 了 它 们 对 细 胞 黏 附 、 肿 瘤 细 胞 与 淋 巴 细 胞 的 桥 接 以 及 诱 导 淋 巴 细 胞 杀 伤 肿 瘤 细 胞 的 效 果 , 并 通 过 小 鼠 皮 下 瘤 模 型 探 究 单 用 双 特 异 性 多 肽 聚 合 物 偶 联 物 及 其 联 合 化 疗 药 的 抗 肿 瘤 效 果 。 总 之 , 本 论 文 从 偶 联 单 一 靶 向 P D L 1 蛋 白 的 多 肽 到 偶 联 两 种 多 肽 双 靶 向 肿 瘤 细 胞 和 淋 巴 细 胞 构 建 了 不 同 体 系 的 多 肽 聚 合 物 偶 联 物 , 并 通 过 联 用 化 疗 药 增 强 了 肿 瘤 的 免 疫 治 疗 , 在 动 物 模 型 上 获 得 了 良 好 的 抑 瘤 效 果 。 A u t h o r a d m i n P o s t e d o n A p r i l 6 , 2 0 2 5 开 花 期 高 温 胁 迫 下 土 壤 轻 度 落 干 缓 解 水 稻 光 温 敏 核 不 育 系 雌 蕊 受 精 障 碍 的 作 用 与 机 制 以 光 P I 3 K / A k t / m T O R 抑 制 剂 温 敏 核 不 育 系 为 技 术 核 心 的 “ 两 系 法 ” 杂 交 稻 成 为 F l u o r o q u i n o l o n e s a n t i b i o t i c s 利 用 水 稻 杂 种 优 势 的 主 要 途 径 , 对 我 国 粮 食 安 全 起 到 了 重 要 的 作 用 。 但 光 温 敏 核 不 育 系 对 环 境 温 度 非 常 敏 感 , 在 高 温 胁 迫 下 会 导 致 杂 交 制 种 产 量 严 重 下 降 。 近 年 来 全 球 温 室 效 应 增 强 , 水 稻 开 花 期 高 温 热 害 频 繁 发 生 , 造 成 水 稻 光 温 敏 核 不 育 系 开 颖 与 雌 蕊 受 精 障 碍 , 制 种 产 量 严 重 下 降 。 探 究 提 高 水 稻 光 温 敏 核 不 育 系 耐 热 性 的 途 径 , 对 于 减 轻 其 高 温 伤 害 具 有 重 要 意 义 。 过 去 水 稻 生 产 上 遇 到 高 温 胁 迫 通 常 采 用 稻 田 灌 深 水 的 方 法 以 减 轻 高 温 危 害 , 但 效 果 往 往 有 限 。 在 开 花 期 高 温 胁 迫 条 件 下 , 能 否 通 过 改 进 灌 溉 技 术 来 减 轻 水 稻 光 温 敏 核 不 育 系 雌 蕊 受 精 的 障 碍 ? 对 此 知 之 甚 少 。 本 研 究 以 2 个 水 稻 光 温 敏 核 不 育 系 ( 新 安 S 、 荃 2 1 1 S ) 为 材 料 , 以 常 规 籼 型 水 稻 品 种 扬 稻 6 号 作 为 恢 复 系 ( 父 本 ) 用 于 授 粉 , 在 盆 栽 条 件 下 于 抽 穗 开 花 期 设 置 常 温 和 高 温 处 理 , 每 个 温 度 处 理 下 设 置 保 持 水 层 和 土 壤 轻 度 落 干 2 种 水 分 处 理 , 探 究 了 在 高 温 胁 迫 下 不 同 土 壤 水 分 处 理 对 水 稻 光 温 敏 核 不 育 系 雌 蕊 受 精 的 调 控 作 用 及 其 生 理 机 制 。 主 要 结 果 如 下 : 1 . 与 常 温 相 比 , 开 花 期 高 温 胁 迫 显 著 降 低 了 水 稻 光 温 敏 核 不 育 系 的 受 精 率 、 结 实 率 和 制 种 产 量 。 土 壤 落 轻 度 干 处 理 能 较 保 持 水 层 处 理 显 著 提 高 受 精 率 、 结 实 率 和 制 种 产 量 。 2 . 在 开 花 期 高 温 胁 迫 下 , 土 壤 轻 度 落 干 处 理 较 保 持 水 层 处 理 显 著 提 升 了 雌 蕊 中 油 菜 素 甾 醇 ( B R s ) 含 量 ( 促 进 其 生 物 合 成 、 减 少 其 分 解 代 谢 ) 及 其 信 号 转 导 关 键 基 因 的 表 达 水 平 , 较 高 的 B R s 水 平 能 有 效 提 高 雌 蕊 中 三 羧 酸 循 环 关 键 酶 ( 丙 酸 脱 氢 酶 、 异 柠 檬 酸 脱 氢 酶 、 α 酮 戊 二 酸 脱 氢 酶 、 苹 果 酸 脱 氢 酶 ) 、 能 量 水 平 以 及 总 抗 氧 化 能 力 , 从 而 有 效 缓 解 了 高 温 胁 迫 导 致 的 雌 蕊 中 的 能 量 损 失 和 氧 化 胁 迫 B e m c e n t i n i b 溶 解 度 伤 害 , 最 终 有 效 提 高 了 高 温 胁 迫 下 水 稻 光 温 敏 核 不 育 系 雌 蕊 柱 头 面 积 与 生 理 活 性 以 及 雌 蕊 受 精 。 3 . 在 开 花 期 高 温 胁 迫 下 , 土 壤 轻 度 落 干 处 理 较 保 持 水 层 处 理 显 著 改 善 水 稻 光 温 敏 核 不 育 系 的 根 系 性 状 ( 较 高 的 根 干 重 和 根 冠 比 、 根 系 氧 化 力 、 根 系 伤 流 强 度 ) 与 冠 层 性 状 ( 较 低 植 株 冠 层 温 度 、 叶 片 表 面 温 度 以 及 叶 片 渗 透 势 、 较 高 的 光 合 速 率 、 蒸 腾 速 率 、 气 孔 导 度 ) , 进 而 有 效 提 高 了 水 稻 光 温 敏 核 不 育 系 植 株 对 高 温 胁 迫 的 耐 性 。 4 . 上 述 研 究 结 果 分 别 用 B R s 合 成 基 因 突 变 体 和 大 田 试 验 进 行 了 验 证 。 综 上 , 在 开 花 期 高 温 胁 迫 下 , 土 壤 轻 度 落 干 可 以 缓 解 水 稻 光 温 敏 核 不 育 系 雌 蕊 受 精 障 碍 , 提 高 杂 交 制 种 产 量 。 植 株 中 B R s 水 平 的 提 升 、 雌 蕊 生 理 活 性 的 提 高 、 根 系 形 态 生 理 性 状 和 叶 片 光 合 性 状 的 改 善 是 土 壤 轻 度 落 干 减 轻 水 稻 光 温 敏 核 不 育 系 雌 蕊 受 精 高 温 危 害 的 重 要 机 制 。 A u t h o r a d m i n P o s t e d o n A p r i l 6 , 2 0 2 5 单 细 胞 转 录 组 测 序 解 析 人 食 管 高 级 别 上 皮 内 瘤 变 细 胞 起 源 及 微 环 境 特 征 背 景 : 食 管 高 级 别 鳞 状 上 皮 内 瘤 变 ( H i g h g r a d e i n t r a e p i t h e l i a l d y s p l a s i a , H G D ) 为 食 管 鳞 状 细 胞 癌 ( E s o p h a g e a l s q u a m o u s c e l l c a n c e r , E S C C ) 的 癌 前 病 变 , 探 索 H G D 早 期 发 育 的 分 子 和 细 胞 特 征 有 助 其 早 期 诊 治 , 可 显 著 提 高 E S C C 患 者 的 生 存 率 。 研 究 表 明 , 肿 瘤 早 期 分 子 和 细 胞 特 征 与 其 细 胞 起 源 及 微 环 境 组 成 有 关 ; 然 而 , 人 食 管 H G D 的 细 胞 起 源 及 微 环 境 特 征 尚 不 清 楚 。 因 此 , 解 析 人 食 管 H G D 的 细 胞 起 源 及 微 环 境 特 征 , 将 为 理 解 食 管 鳞 癌 的 发 生 及 其 早 期 防 治 提 供 新 的 策 略 。 目 的 : 探 讨 人 食 管 高 级 别 鳞 状 上 皮 内 瘤 变 的 细 胞 起 源 、 分 子 特 征 及 微 环 境 特 征 。 研 究 方 法 : ( 1 ) 通 过 单 细 胞 转 录 组 测 序 技 术 ( S i n g l e c e l l R N A s e q u e n c i n g , s c R N A M e d i a n p a r a l y z i n g d o s e s e q ) 构 建 人 食 管 H G D 及 其 瘤 旁 正 常 组 织 的 单 细 胞 转 录 组 图 谱 , 通 过 无 监 督 聚 类 分 析 明 确 其 细 胞 组 成 及 分 布 以 进 行 下 一 步 分 析 ; ( 2 ) 采 用 无 监 督 聚 类 和 组 织 切 片 染 色 技 术 分 析 正 常 食 管 上 皮 细 胞 的 转 录 组 和 空 间 异 质 性 , 并 通 过 细 胞 干 性 及 拟 时 序 分 析 探 索 潜 在 的 食 管 干 细 胞 及 正 常 上 皮 细 胞 的 分 化 路 径 ; ( 3 ) 通 过 原 代 细 胞 培 养 技 术 联 合 核 型 分 析 来 确 定 瘤 旁 正 常 组 织 和 H G D 组 织 中 的 非 整 倍 体 细 胞 , 然 后 通 过 C o p y K A T 完 全 无 监 督 地 识 别 数 据 集 中 的 非 整 倍 体 细 胞 , 进 而 准 确 从 所 有 上 皮 细 胞 中 鉴 定 并 注 释 肿 瘤 细 胞 ; ( 4 ) 通 过 特 征 标 志 基 因 表 达 相 似 性 、 整 体 转 录 组 相 似 性 、 关 键 转 录 因 子 表 达 相 似 性 、 功 能 状 态 基 因 集 富 集 相 似 性 和 拟 时 序 分 析 等 多 种 方 法 来 阐 明 H G D 肿 瘤 细 胞 与 正 常 细 胞 间 的 谱 系 发 育 关 系 ; ( 5 ) 通 过 H G D 与 E S C C 的 单 细 胞 转 录 组 数 据 整 合 分 析 、 b u l k 转 录 组 数 据 、 特 征 基 因 的 组 织 切 片 染 色 实 验 和 3 D 类 器 官 功 能 实 验 等 , 分 析 H G D 的 转 录 组 及 功 能 特 征 ; ( 6 ) 通 过 生 物 信 息 学 方 法 分 析 H G D 及 瘤 旁 组 织 的 微 环 境 细 胞 组 成 和 功 能 特 征 ; 结 果 : ( 1 ) 人 食 管 H G D 及 瘤 旁 组 织 的 单 细 胞 转 录 组 图 谱 显 示 : H G D 及 瘤 旁 组 织 伴 随 大 量 免 疫 细 胞 ( 特 别 是 T / N K 细 胞 ) 浸 润 , 同 时 H G D 组 织 中 富 集 了 T r e g 细 胞 亚 群 、 炎 性 的 单 核 细 胞 亚 群 , 但 经 典 的 D C 细 胞 减 少 ; 此 外 , 单 细 胞 图 谱 中 没 有 发 现 组 织 类 型 特 异 性 的 上 皮 细 胞 群 体 ; ( 2 ) 人 正 常 食 管 包 含 4 种 鳞 状 上 皮 细 胞 : 缓 慢 增 殖 的 基 底 层 细 胞 、 快 速 增 殖 的 基 底 层 细 胞 及 2 种 基 底 上 层 分 化 细 胞 ; 其 中 , 缓 慢 增 殖 的 ( K R T 1 5 ~ ( h i g h ) S T M N 1 ~ ( l o w ) ) 和 快 速 增 殖 的 ( K R T 1 5 ~ ( h i g h ) S T M N 1 ~ ( h i g h ) ) 基 底 层 细 胞 不 仅 存 在 转 录 组 异 质 性 , 同 时 在 空 间 分 布 上 也 存 在 异 质 性 ( 分 别 分 布 于 乳 头 间 区 和 乳 头 区 ) ; 正 常 食 管 上 皮 分 化 细 胞 池 由 2 种 基 底 层 细 胞 同 时 维 持 , 但 K R T 1 5 ~ ( h i g h ) S T M N 1 ~ ( l o w ) 亚 群 更 具 干 性 特 征 ; ( 3 ) H G D 肿 瘤 细 胞 与 正 常 食 管 鳞 状 上 皮 细 胞 在 聚 类 特 征 上 存 在 相 似 性 , 但 基 于 其 非 整 倍 体 特 征 , C o p y K A T 准 确 的 捕 获 A n t i n e o p l a s t i c a n d I 抑 制 剂 到 单 细 胞 数 据 中 的 H G D 肿 瘤 细 胞 ; ( 4 ) H G D 肿 瘤 细 胞 高 表 达 正 常 基 底 层 细 胞 标 记 K R T 1 5 , 提 示 其 可 能 起 源 于 基 底 层 细 胞 ; H G D 肿 瘤 细 胞 ( 包 括 各 亚 群 ) 在 整 体 转 录 组 上 与 缓 慢 增 殖 的 基 底 层 细 胞 最 相 似 ( P e a r s o n 相 关 系 数 为 0 . 9 3 ～ 0 . 9 5 ) ; 在 关 键 转 录 因 子 表 达 和 特 征 功 能 基 因 集 富 集 上 , H G D 肿 瘤 细 胞 也 与 缓 慢 增 殖 的 基 底 层 细 胞 最 相 似 ; 此 外 , 在 拟 时 序 轨 迹 上 , H G D 肿 瘤 细 胞 也 和 缓 慢 增 殖 的 基 底 层 细 胞 相 拟 合 ; 这 些 结 果 表 明 , H G D 最 有 可 能 起 源 于 缓 慢 增 殖 的 ( K R T 1 5 ~ ( h i g h ) S T M N 1 ~ ( l o w ) ) 基 底 层 细 胞 ; ( 5 ) H G D 肿 瘤 细 胞 类 似 于 正 常 基 底 层 细 胞 : 保 留 了 基 底 层 细 胞 特 征 并 具 有 部 分 分 化 能 力 ( 不 全 分 化 ) , 但 这 些 特 征 将 随 着 肿 瘤 发 生 浸 润 而 消 失 ; ( 6 ) 人 食 管 H G D 微 环 境 是 免 疫 老 化 状 态 下 、 以 炎 性 伴 抑 制 性 为 特 征 : C D 8 + T 细 胞 未 被 充 分 激 活 , 而 活 化 的 C D 4 + T 细 胞 向 T r e g 方 向 极 化 ; 持 续 的 单 核 细 胞 募 集 伴 炎 性 转 换 ; 巨 噬 细 胞 具 有 明 显 的 M 2 极 化 特 征 。 结 论 : 本 研 究 全 面 构 建 了 人 食 管 H G D 及 瘤 旁 组 织 的 单 细 胞 转 录 组 图 谱 。 以 此 为 基 础 : 证 实 了 人 食 管 基 底 层 细 胞 在 转 录 组 和 空 间 位 置 上 的 异 质 性 , 且 缓 慢 增 殖 的 ( K R T 1 5 ~ ( h s e l l e c k N M R i g h ) S T M N 1 ~ ( l o w ) ) 基 底 层 细 胞 亚 群 更 具 干 性 特 征 ; H G D 肿 瘤 细 胞 可 能 起 源 于 缓 慢 增 殖 的 ( K R T 1 5 ~ ( h i g h ) S T M N 1 ~ ( l o w ) ) 基 底 层 细 胞 亚 群 ; H G D 肿 瘤 细 胞 保 留 了 基 底 层 细 胞 分 子 特 征 , 并 具 有 部 分 分 化 能 力 ( 不 全 分 化 ) , 但 这 些 特 征 会 随 着 肿 瘤 浸 润 而 消 失 ; 此 外 , 未 充 分 激 活 的 C D 8 ~ + T 细 胞 亚 群 , 免 疫 抑 制 性 的 C D 4 ~ + T 细 胞 亚 群 , 和 炎 性 的 单 核 细 胞 亚 群 等 共 同 构 成 了 H G D 炎 性 的 、 免 疫 抑 制 性 的 微 环 境 。 本 研 究 为 理 解 人 食 管 H G D 早 期 发 育 , 在 分 子 及 细 胞 学 层 面 提 供 了 全 面 见 解 ; 将 为 食 管 癌 早 期 防 治 提 供 新 的 策 略 。 A u t h o r a d m i n P o s t e d o n A p r i l 5 , 2 0 2 5 银 杏 叶 注 射 液 原 料 药 中 萜 苷 类 化 学 成 分 的 研 究 银 杏 ( G i n k g o b i l o b a L . ) 是 裸 子 植 物 中 银 杏 科 银 杏 属 唯 一 现 存 的 植 物 , 具 有 重 要 的 药 用 价 值 。 二 十 世 纪 六 十 年 代 研 发 出 标 准 化 的 银 杏 叶 提 取 物 ( G B E ) 并 被 命 名 为 E G b 7 6 1 , 随 后 银 杏 叶 提 取 物 制 剂 规 模 不 断 扩 大 。 银 杏 叶 注 射 液 作 为 其 中 一 种 制 剂 类 型 被 广 泛 运 用 于 临 床 治 疗 脑 部 和 周 围 血 流 障 碍 , 但 根 据 其 质 量 控 制 要 求 除 了 2 4 . 0 % 的 总 黄 酮 醇 苷 及 6 . 0 % 萜 类 内 酯 外 仍 存 在 很 大 一 部 分 未 知 成 分 , 彻 底 阐 明 其 物 质 基 础 及 对 应 的 生 物 活 性 对 银 杏 叶 注 射 液 的 研 究 与 应 用 具 有 重 大 意 义 。 本 课 题 选 择 银 杏 叶 注 射 液 原 料 药 作 为 研 究 对 象 , 通 过 多 种 现 代 色 谱 分 离 纯 化 技 术 ( 包 括 正 相 硅 胶 柱 , M C I 中 压 色 谱 柱 、 S e p h a d e x L H 2 0 凝 胶 色 谱 柱 、 R P C 1 8 色 谱 柱 、 制 备 型 和 半 制 备 型 H P L C 等 ) 分 离 纯 化 出 大 量 的 单 体 化 合 物 , 接 下 来 通 过 运 用 多 种 现 代 波 谱 分 析 和 鉴 定 手 段 ( H s e l l e c k 产 品 R E S I M S 、 1 D 及 2 D N M R 、 X 线 单 晶 衍 射 技 术 、 M o s h e r 反 应 、 计 算 E C D 等 ) 对 这 些 分 离 出 的 单 体 化 合 物 进 行 系 统 全 面 的 结 构 解 析 。 最 后 总 共 分 离 鉴 定 出 4 1 个 单 体 化 合 物 ( 包 括 1 个 人 工 合 成 产 物 ) 。 对 从 银 杏 叶 注 射 液 原 料 药 中 分 离 的 化 合 物 进 行 分 类 , 包 括 萜 苷 类 化 合 物 1 2 个 , 木 脂 素 类 化 合 物 1 0 个 , 黄 酮 类 化 合 物 1 0 个 , 其 它 类 化 合 物 9 个 。 其 中 新 化 合 物 共 8 个 , 包 括 4 个 降 倍 半 萜 苷 , 1 个 倍 半 萜 苷 及 其 水 解 产 物 , 2 个 苯 丁 烯 苷 类 化 合 物 。 这 4 个 降 倍 半 萜 苷 均 为 紫 罗 兰 醇 ( 酮 ) 型 化 合 物 , 其 中 一 个 紫 罗 兰 酮 型 倍 半 萜 苷 ( Y X 1 ) 为 新 骨 架 化 合 物 , 具 体 结 构 为 紫 罗 兰 酮 的 支 链 形 成 了 一 个 新 的 五 元 环 。 2 个 苯 丁 烯 苷 类 化 合 物 及 倍 半 萜 苷 水 解 产 物 均 具 有 单 晶 衍 射 结 构 , 并 以 此 确 定 了 它 们 的 绝 对 构 型 , 剩 余 的 降 倍 半 萜 苷 及 倍 半 萜 苷 的 绝 对 构 型 通 过 查 阅 文 献 、 M o s h e r 反 应 、 对 比 它 们 的 计 算 E C D 和 实 验 E C D 数 据 等 方 式 进 行 了 最 终 确 定 。 为 了 检 测 所 有 新 化 合 物 潜 在 的 生 物 活 性 , 通 过 查 阅 文 献 发 现 降 倍 半 萜 苷 类 化 合 物 对 肿 瘤 细 胞 可 能 存 在 细 胞 毒 作 用 P L X 3 3 9 7 临 床 试 验 , 因 此 对 所 有 分 离 得 到 新 化 合 物 进 行 了 细 胞 毒 性 评 价 , 实 验 细 胞 包 括 人 肝 癌 细 胞 H e p 3 B 、 人 结 肠 癌 细 胞 H C T 1 1 6 、 人 乳 B i o a v a i l a b l e c o n c e n t r a t i o n 腺 癌 细 胞 M C F 7 , 以 及 非 癌 化 的 人 脐 静 脉 内 皮 细 胞 ( h U V E C ) , 结 果 发 现 所 有 新 化 合 物 对 所 有 实 验 细 胞 均 无 明 显 的 细 胞 毒 作 用 ( I C _ ( 5 0 ) > 1 0 0 μ M ) 。 根 据 实 验 结 果 可 知 这 部 分 新 发 现 化 合 物 对 肿 瘤 细 胞 暂 时 没 有 发 现 明 显 生 物 活 性 同 时 对 人 体 也 暂 无 毒 性 作 用 。 通 过 本 课 题 的 研 究 丰 富 了 银 杏 叶 注 射 液 的 物 质 基 础 , 初 步 研 究 了 新 化 合 物 的 部 分 生 物 活 性 与 毒 性 , 对 阐 明 银 杏 注 射 液 的 物 质 结 构 基 础 起 到 了 积 极 作 用 。 A u t h o r a d m i n P o s t e d o n A p r i l 5 , 2 0 2 5 莱 菔 硫 烷 通 过 下 调 R O S / 自 噬 / N L R P 3 信 号 通 路 逆 转 A β 诱 导 小 胶 质 细 胞 活 化 介 导 的 神 经 元 损 伤 研 究 背 景 小 胶 质 细 胞 是 中 枢 神 经 系 统 中 的 常 驻 免 疫 细 胞 , 既 往 研 究 提 示 小 胶 质 细 胞 吞 噬 A β 后 将 导 致 溶 酶 体 膜 通 透 化 ( L M P ) , 继 而 激 活 N L R P 3 炎 性 小 体 , 引 起 炎 性 级 联 反 应 及 小 胶 质 细 胞 介 导 的 神 经 元 损 伤 。 抑 制 A D 转 基 因 鼠 中 N L R P 3 炎 性 小 体 活 化 可 下 调 I L 1 β , 并 促 进 小 胶 质 细 胞 从 M 1 型 向 M 2 型 转 化 , 从 而 改 善 A D 鼠 空 间 记 忆 受 损 及 行 为 异 常 。 莱 菔 硫 烷 ( S F N ) 具 有 很 强 的 抗 氧 化 、 抗 炎 作 用 , 在 阿 尔 茨 海 默 病 ( A D ) 等 多 种 神 经 变 性 病 中 具 有 保 护 作 用 , 但 S F N 是 否 可 抑 制 A β 诱 导 的 原 代 小 胶 质 细 胞 中 N L R P 3 炎 性 小 体 活 化 , 及 其 潜 在 机 制 尚 不 清 楚 。 研 究 目 的 本 研 究 旨 在 探 讨 S F N 是 否 能 抑 制 A β 诱 导 的 原 代 小 胶 质 细 胞 溶 酶 体 膜 通 透 化 及 N L R P 3 炎 性 小 体 活 化 , 从 而 调 控 小 胶 质 细 胞 M 1 / M 2 分 型 转 化 , 减 少 小 胶 质 细 胞 介 导 的 神 经 元 损 伤 。 并 进 一 步 探 讨 活 性 氧 ( R O S ) 、 自 噬 在 其 中 的 作 用 。 研 究 方 法 1 . C C K 8 、 L D H 法 检 测 A β 对 原 代 小 胶 质 细 胞 活 性 、 毒 性 的 影 响 ; 2 . C C K 8 法 检 测 A β 或 者 A β 作 用 于 小 胶 质 细 胞 后 获 得 的 条 件 培 养 基 ( C M ) 对 神 经 元 活 性 的 影 响 ; 3 . 斑 点 印 迹 法 检 测 C M 中 A β 含 量 ; 4 . q P C R 、 W B 检 测 A β 诱 导 的 小 胶 质 细 胞 、 转 基 因 A D 鼠 海 马 中 N L R P 3 、 c a s p a s e 1 P F 0 7 3 2 1 3 3 2 试 剂 、 I L 1 β 表 达 ; 5 . W B 检 测 A β 诱 导 的 小 胶 质 细 胞 、 转 基 因 A D 鼠 海 s e l l e c k 抑 制 剂 马 中 L C 3 、 P 6 2 表 达 , 吖 啶 橙 染 色 观 察 小 胶 质 细 胞 溶 酶 体 膜 通 透 性 ; 6 . 流 式 细 胞 术 检 测 A β 诱 导 的 小 胶 质 细 胞 中 R O S 、 C D 1 6 / 3 2 、 C D 2 0 6 表 达 。 研 究 结 果 1 . C C K 8 、 L D H 结 果 提 示 S F N 能 够 逆 转 A β 诱 导 的 小 胶 质 细 胞 毒 性 作 用 ; 2 . C C K 8 结 果 提 示 S F N 能 够 抑 制 A β 对 神 经 元 的 直 H P V i n f e c t i o n 接 毒 性 作 用 和 A β 通 过 诱 导 小 胶 质 细 胞 活 化 介 导 的 间 接 神 经 元 毒 性 作 用 ; 3 . 斑 点 印 迹 、 q P C R 及 流 式 细 胞 术 结 果 提 示 S F N 抑 制 小 胶 质 细 胞 介 导 的 A β 对 神 经 元 的 间 接 毒 性 作 用 与 降 低 C M 中 A β 含 量 无 关 , 与 抑 制 小 胶 质 细 胞 炎 性 反 应 和 M 1 转 化 有 关 ; 4 . q P C R 、 W B 结 果 提 示 S F N 能 够 抑 制 A β 诱 导 的 小 胶 质 细 胞 N L R P 3 炎 性 小 体 活 化 ; 5 . W B 、 吖 啶 橙 染 色 结 果 提 示 S F N 和 3 M A ( 自 噬 起 始 阶 段 抑 制 剂 ) 都 能 够 抑 制 A β 诱 导 的 小 胶 质 细 胞 自 噬 流 阻 滞 和 L M P , 自 噬 流 阻 滞 在 N L R P 3 炎 性 小 体 激 活 上 游 ; 6 . 流 式 细 胞 术 和 W B 结 果 提 示 S F N 和 N A C ( R O S 抑 制 剂 ) 都 可 通 过 减 少 细 胞 内 R O S , 从 而 抑 制 A β 诱 导 的 小 胶 质 细 胞 自 噬 / N L R P 3 通 路 激 活 。 结 论 S F N 通 过 减 少 原 代 小 胶 质 细 胞 内 R O S 水 平 , 逆 转 A β 诱 导 的 小 胶 质 细 胞 自 噬 流 阻 滞 、 L M P 和 N L R P 3 炎 性 小 体 活 化 , 从 而 抑 制 小 胶 质 细 胞 炎 性 反 应 和 M 1 型 转 化 , 减 少 A β 通 过 诱 导 小 胶 质 细 胞 活 化 介 导 的 神 经 元 损 伤 。 A u t h o r a d m i n P o s t e d o n A p r i l 5 , 2 0 2 5 P o s t s n a v i g a t i o n P a g e 1 P a g e 2 … P a g e 8 0 8 N e x t p a g e R e c e n t P o s t s 心 理 疗 法 联 合 奥 氮 平 对 精 神 分 裂 症 患 者 的 影 响 培 元 解 郁 方 对 慢 性 应 激 联 合 脂 多 糖 诱 导 小 鼠 抑 郁 模 型 的 抗 抑 郁 作 用 研 究 （ 英 文 ） 中 药 复 方 治 疗 肝 郁 脾 虚 型 抑 郁 症 用 药 规 律 探 析 基 于 网 络 药 理 学 探 讨 鱼 油 抗 抑 郁 作 用 机 制 满 族 酸 茶 源 乳 酸 菌 的 益 生 特 性 评 价 D u D u 3 6 5 生 物 天 地 P r o u d l y p o w e r e d b y W o r d P r e s s 版 权 所 有 ： 常 州 天 震 生 物 科 技 有 限 公 司 苏 I C P 备 2 0 2 2 0 4 1 2 4 3 号 1 苏 公 网 安 备 3 2 0 4 1 2 0 2 0 0 1 9 5 4 号

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